생물학적 안전성 시험과 관련한 인증 및 인정 절차에 대해 설명드리겠습니다.

생물학적 안전성 시험은 의료기기가 인체에 사용될 때의 생물학적 위험을 평가하는 중요한 과정입니다. 이러한 시험은 일반적으로 좋은 실험실 관행(Good Laboratory Practice, GLP) 기준에 따라 수행되어야 합니다. GLP는 실험실 테스트와 연구의 품질 및 무결성을 보장하기 위한 국제적인 표준입니다.

일부 유명한 기관들은 그들의 명성과 엄격한 내부 품질 관리 시스템으로 인해 GLP 인증서 제출 없이도 그들의 시험 결과가 인정될 수 있습니다. 이러한 기관에는 

NAMSA, BIOMATECH, EUROFINS BIOLAB, EVIC BIO, Hatono Research Institute, Charles River Laboratories Preclinical Services Ireland Ltd, mdt medical device testing GmbH, Medical Device Services-DR, ROSSBERGER GmbH, Toxicon 등이 있습니다. 

이들 기관은 고품질의 생물학적 안전성 시험을 제공하는 것으로 알려져 있으며, 그들의 성적서는 국제적으로 널리 인정받고 있습니다.

그러나, 모든 규제 기관이 이러한 기관의 결과를 자동적으로 인정하는 것은 아닙니다. 따라서, 특정 국가 또는 지역에서 의료기기를 시장에 출시하려는 경우, 해당 규제 기관의 요구사항을 명확히 이해하고 준수하는 것이 중요합니다. GLP 인증서는 여전히 많은 경우에 필수적일 수 있으며, 규제 기관에 따라 추가적인 문서 제출이 요구될 수 있습니다.

생물학적 안전성 시험의 성적서와 관련된 규제 요구사항은 각 국가 및 지역에 따라 다를 수 있으므로, 규제 기관의 가이드라인을 면밀히 검토하고 준수하는 것이 매우 중요합니다.

적응증 (Indication for Use): 이 용어는 의료기기가 특정 질병, 상태 또는 환자 그룹에 대해 사용될 수 있는 상황을 구체적으로 나타냅니다. 예를 들어, 어떤 의료기기가 특정 질병을 진단하거나 치료하는 데 사용되는 경우, 그 질병이 해당 기기의 적응증이 됩니다.

의도된 사용 (Intended Use): 이는 의료기기가 일반적으로 어떤 목적을 가지고 어떻게 사용되는지를 서술합니다. 예를 들어, 혈압계의 의도된 사용은 혈압 측정입니다. 이 용어는 기기의 주된 기능과 사용 방법을 포괄합니다.

사용 지침서 (IFU, Instruction for Use): 이 문서는 의료기기를 안전하고 효과적으로 사용하기 위한 지침을 제공합니다. 사용법, 주의사항, 경고, 부작용 등의 정보가 포함됩니다.

작동 모드 (Mode of Operation): 이 용어는 기기가 작동하는 방식을 설명합니다. 예를 들어, 전자 혈압계는 자동 측정 모드로 작동할 수 있습니다.

작동 원리 (Principle of Operation): 이는 기기가 어떤 원리나 기술을 사용하여 작동하는지를 설명합니다. 예를 들어, 초음파 진단기기는 음파의 반사를 이용하여 이미지를 생성합니다.

치과용의료기기 중 뼈에 직접 임플란트 되는 제품(예: Fixture)을 제외하고, 일반적으로 생체적합성 시험의 기본적인 세 가지 요소인 세포독성, 구강점막자극시험, 감작성 시험을 실시합니다. 이들 시험은 제품이 인체에 안전하게 사용될 수 있음을 확인하는 데 필수적입니다.

추가적으로, 제품에 사용된 원재료가 이미 다른 인증 제품에 사용된 이력이 있다면, 이를 입증하는 것이 중요합니다. 이러한 입증은 제품의 안전성 및 효과성에 대한 추가적인 증거를 제공하며, 인증 과정에서 긍정적인 영향을 미칠 수 있습니다.

따라서, 치과용 비귀금속 합금 제품의 인증을 준비하실 때는 세포독성, 구강점막자극, 감작성 시험을 완료하고, 사용된 원재료에 대한 기존 인증 이력을 명확히 문서화하여 제출하는 것이 필요합니다. 이는 인증 기관에서 요구하는 기본적인 생체적합성 평가 요구사항을 충족하는 것으로, 제품의 안전성 및 규제 준수를 입증하는 데 중요한 단계입니다.

인체용 의료기기를 동물용으로 마케팅하려는 경우

이 경우에는 동물용 의료기기로서의 인증이 필요합니다. 동물용 의료기기로 제품을 시장에 내놓기 위해서는 해당 제품이 동물의 건강과 안전에 적합하다는 것을 증명하는 인증 절차를 거쳐야 합니다.

인체용 의료기기를 동물용으로 판매하되, 별도의 마케팅이 필요 없는 경우

이 경우 인증이 필요 없을 수 있습니다. 그러나 이는 각국의 규제 당국의 정책과 규정에 따라 다를 수 있으며, 특정 상황에 따라 다른 법적 요구사항이 적용될 수 있습니다.

인체용으로 인증받지 않고 직접 동물용으로 판매하고자 하는 경우

이 경우에도 동물용 의료기기로서의 인증이 필요합니다. 동물용 의료기기는 특정한 안전성과 효능 기준을 충족해야 하며, 이를 위한 인증 절차가 필요합니다.

치과 임플란트 분야에서 PEEK (Polyether ether ketone) 소재를 사용하는 주된 이유는 그 뛰어난 심미적 특성 때문입니다. 전통적으로 티타늄이 임플란트의 주요 소재로 사용되어 왔지만, 티타늄의 심미적 단점이 몇 가지 지적되었습니다. 특히, 티타늄의 금속색은 심미 보철물(예: 지르코니아)을 체결했을 때 소재 색상이 비쳐 보이거나, 치은이 후퇴했을 때 노출되어 비심미적인 결과를 초래할 수 있습니다.

이러한 문제를 해결하기 위해, PEEK 소재가 선택되었습니다. PEEK는 자연 치아 색상과 유사하며, 빛 투과성이 뛰어나 심미적으로 우수합니다. 이를 통해 보철물이 삽입되는 부위에서 자연스러운 모습을 제공할 수 있습니다.

하지만 PEEK 소재만으로는 티타늄만큼의 강도를 제공하기 어려워, 임플란트 fixture와 체결되는 부위 및 중심의 봉 부분에는 여전히 티타늄 소재를 사용합니다. 이는 티타늄의 강도와 내구성을 유지하면서 동시에 PEEK의 심미적 이점을 활용하는 방식입니다.

이처럼 PEEK 소재의 도입은 치과 임플란트의 심미성을 향상시키는 중요한 발전으로, 환자의 만족도를 높이는 데 기여하고 있습니다.

MDD (Medical Device Directive) 레거시 장비 중 MDR (Medical Device Regulation)로 전환되지 않은 장비들의 경우(MDR 심사 계약이 없는 경우), CE 마킹의 유효성에 대한 중요한 기준을 다루고 있습니다. 제조사 입장에서, 유럽 시장으로의 출하, 통관, 유럽 내 판매, 또는 선적 과정에 있어서 이러한 규정이 어떻게 적용되는지 설명드리겠습니다.

인증서의 유효기간 내에 제조된 제품은 해당 인증서의 유효기간이 끝날 때까지 시장에서 계속 판매될 수 있습니다. 이는 MDD의 기준에 따른 것입니다. 그러나 인증서의 유효기간이 만료된 후에는 새로운 제품을 제조하고 CE 마킹을 부여하는 것이 금지되며, 이는 통관에도 영향을 미칠 것입니다.

2024년 3월 이후에 유효한 인증서를 보유하고 계시다면, 해당 인증서는 2024년 5월 26일까지 유효합니다. 만약 MDR로의 전환을 신청했다면, 인증서의 유효기간은 2024년 9월까지로 확장됩니다.

CE 마킹의 무효 시점은 인증서의 유효기간에 의해 결정됩니다. 최근의 규정 변경에 따라, 이번 연장 기간에 대해서는 2024년 5월 26일을 기점으로 간주하시는 것이 적절합니다.

적용대상

의료기기 중 콜라겐이나 뼈 등 동물에서 추출된 성분이 포함되어 있거나, 제조 과정에서 동물 유래 성분을 사용하는 경우에 적용됩니다.

바이러스 불활화는 동물 유래 원재료에 존재할 수 있는 바이러스를 화학 물질을 이용하여 제거하거나 비활성화하는 과정을 말합니다. 이는 제품 내 바이러스 혼입이 심각한 질병을 야기할 수 있기 때문에, 제조 과정에서의 엄격한 관리가 필수적입니다.

관련 표준 및 가이드라인
식약처

동물유래성분 원재료 사용 의료기기 바이러스 불활화 처리공정 가이드라인
ISO 22442-3

동물 조직 및 파생물을 이용한 의료기기 ─ 제3부: 바이러스 및 전염성 해면상 뇌병증(TSE) 병원균의 제거 및/또는 비활성화 검증

CPMP/BWP/268/95

바이러스 검증 연구: 바이러스 비활성화 및 제거 검증 연구의 설계, 기여 및 해석 - 과학적 지침

GMP(Good Manufacturing Practice) 요구사항
축소된 설계 및 검증
바이러스 불활화 밸리데이션 절차
완제품 바이러스 검출 시험

사례 1: 이전에는 특정 방식으로 시험을 하였으나, 최신 규격에서는 다른 방식을 제안하고 있을 때
이러한 변경은 생체적합성 결론에 큰 영향을 미치지 않습니다. 또한, 안전 문제를 야기하지 않으며, 임상 데이터의 종합 분석에 근거하여 제품의 특정 위험성이 낮다는 것을 입증합니다.

사례 2: 특정 시험이 최신 규격에 따라 수행되지 않았을 때
최신 규격의 변경이 이전 시험의 유효성을 무효화하지는 않습니다. 1997년부터 시판되어 안전한 임상 기록을 가진 제품의 경우, 추가 시험은 권장되지 않습니다. 이 경우, 제품은 해당 시험을 면제받을 수 있습니다.

사례 3: 특정 시험이 수행되지 않았을 때
제품의 원재료, 제조 공정, 포장, 멸균, 사용 목적 등이 이미 생체적합성을 인정받은 다른 제품과 동일합니다. 이는 추가적인 생체적합성 시험의 필요성을 감소시키며, 제품이 기존의 안전 기준을 충족함을 보여줍니다.

의료기기 제조에 있어 원재료의 안전성과 적합성을 보장하는 데 원재료 특성 규명이 필수적입니다. 이 절차는 의료기기 제작 과정에서 사용되는 원재료의 안전성과 적합성을 평가하는 데 중요합니다.

1. 정성적 정보
이 단계에서는 의료기기 제작에 사용되는 모든 원재료의 구성요소를 정확히 파악합니다. 이는 첨가제, 공정 중 발생할 수 있는 잔류물 등을 포함합니다. 각 구성요소의 정확한 식별은 이후 단계의 위험 평가에 기초가 됩니다.

2. 원재료 동등성
여기서는 원재료의 동등성을 평가합니다. 이는 임상적 노출, 사용 방법, 제조 및 멸균 공정 등을 고려하여 이루어집니다. 원재료가 기존 제품과 비교하여 동일하거나 유사한 특성을 가지는지 확인하는 과정입니다.

3. 정량적 정보
원재료에 포함된 특정 화합물의 존재 여부뿐만 아니라, 그 양도 중요합니다. 이 단계에서는 각 화합물의 정확한 양을 측정합니다. 이 정보는 위험 평가와 임상적 노출 추정에 필수적입니다.

4. 정량적 위험평가
원재료의 특성과 이미 존재하는 독성학적 정보를 바탕으로 위험 평가를 수행합니다. 이 평가는 특정 원재료가 의료기기 사용자에게 어떠한 위험을 초래할 수 있는지를 결정합니다.

5. 존재하는 화합물에의 임상적 노출 추정
마지막 단계에서는 특정 화합물이 독성을 유발할 가능성이 있는 경우, 그 노출 속도와 총 노출량을 추정합니다. 이는 환자 또는 사용자가 의료기기 사용으로 인해 어떤 수준의 노출에 직면할지를 이해하는 데 도움이 됩니다.

ISO 10993-1의 주된 목적은 사람의 보호이며, 이차적인 목적은 동물복지를 보장하고 이용되는 동물의 수와 노출을 최소화하는 것이다. ISO 10993-2는 대부분의 체내 시험에 적용된다. 다음과 같은 경우에는 추가 체내 시험이 수행되어서는 안 된다. ​
1) 이전에 수행되었던 관련 연구로부터 결과를 입수할 수 있는 경우
2) 안전하게 사용된 이력이 포함된 기존의 전임상 및 임상 데이터가 생물학적 평가의 요구기준을 충족하여 추가적인 동물실험이 비윤리적이라고 판단되는 경우 ​

원재료를 사용하기 전에 생물학적 평가에 대한 데이터의 관련성을 평가하는 경우에는 기존 데이터에 대한 신뢰도 수준을 반드시 고려해야 한다.

출처: ISO 10993-1:2018 6.2 평가를 위한 생물학적 종점의 선택과 갭 분석

세계 각국의 의료기기 제조업체들이 동물시험을 최소화하는 추세를 보이는 가운데, 국가별 규제 기관들은 여전히 의료기기 인허가 과정에서 동물시험 보고서의 제출을 의무화하고 있습니다. 이러한 차이점이 어디에서 비롯되는지, 그리고 이를 극복하기 위한 방안은 무엇이 있을까요?

1. 국제 표준과 동물시험
ISO 10993-1:2018 표준 같은 국제 표준은 의료기기의 생물학적 평가를 위한 프레임워크를 제시합니다. 특히, 동물의 복지를 최우선으로 하여 동물시험을 최소화하는 방향을 권장합니다. 표준에서는 이전 연구 결과나 기존의 비임상 및 임상 데이터가 충분한 정보를 제공할 경우 추가적인 동물시험을 배제하는 접근을 취하고 있습니다.

2. 국가별 규제와 동물시험
반면, 각 국의 규제 기관은 의료기기의 안전성 및 효과성을 확보하기 위한 목적으로 동물시험 보고서의 제출을 필수로 요구하곤 합니다. 각 국가마다 특정 의료기기에 대한 요구 사항이 다를 수 있으며, 이는 국가별로 의료기기의 안전성 및 효과성에 대한 평가 기준이 다르기 때문입니다.

3. 표준과 규제 사이의 갭 분석
국제 표준은 국가별 규제보다 더 포괄적인 접근을 취하며, 최신 연구 및 기술 발전을 반영하기 위한 유연성을 제공합니다. 반면, 국가별 규제는 해당 국가의 특정 사정과 시민들의 안전을 최우선으로 하여, 보수적인 접근을 취할 수 있습니다.

4. 극복 방안
이러한 차이점을 극복하기 위해서는 국제 표준과 국가별 규제 간의 상호 인정 및 협력이 필요합니다. 특히, 동물시험의 최소화와 관련하여 국제적인 연구 및 데이터 공유가 활성화되어야 합니다. 또한, 국가별 규제 기관도 국제 표준의 추세를 반영하여, 동물시험을 최소화하는 방향으로 규제를 수정하거나 개선해야 합니다.