해외로 의료기기를 반입하는 경우, 개인이 직접 구매하는 방식과 기업 차원의 수출 방식은 법적 리스크에서 큰 차이를 보입니다. 대부분의 국가에서 의료기기를 정식 유통하려면 해당 국가의 보건 당국으로부터 허가를 받아야 합니다. 그러나 개인이 해외에서 의료기기를 구매하여 반입하는 경우, 일정한 조건하에서는 허용될 가능성이 있습니다.

일회성의 소량 구매는 개인 사용의 범위로 간주될 가능성이 있으며, 이를 개인이 직접 휴대하거나 배송받는 경우 규제 당국이 개입하지 않는 사례도 존재합니다. 그러나 의료기기는 일반 소비재와 달리 안전성과 효과성을 검증받아야 하는 품목이므로, 무허가 제품을 사용할 경우 법적·의료적 위험이 따를 수 있습니다.

반면, 기업 차원의 수출은 더욱 엄격한 규제를 받습니다. 정식 허가 없이 의료기기를 지속적으로 반입하려 할 경우, 세관에서 통관이 거부되거나 법적 처벌이 따를 위험이 큽니다. 또한, 해당 국가 내에서 무허가 제품이 유통될 경우 판매자뿐만 아니라 사용자가 법적 문제에 직면할 가능성도 존재합니다.

따라서 개인이 소량으로 구매하는 경우에도 해당 국가의 관련 법규를 사전에 검토하고, 기업 차원의 수출을 고려한다면 반드시 정식 허가를 취득하는 것이 중요합니다. 규정을 준수하지 않을 경우 불이익이 발생할 수 있으므로, 전문가의 자문을 받는 것이 바람직합니다.

유럽연합(EU)의 의료기기 규제는 제조업체와 인증기관 모두에게 중요한 영향을 미치는 복잡한 체계를 가지고 있습니다. 특히, 2023년 3월 15일에 발효된 EU 규정 2023/607은 기존 의료기기 지침(MDD, Directive 93/42/EEC) 하에서 발행된 인증의 전환 기간과 관련된 요건을 더욱 명확히 하고 있습니다. 이로 인해 기존 MDD 인증을 유지하고자 하는 제조업체들은 추가적인 요구사항을 충족해야 하며, 이러한 과정에서 새로운 감시 심사가 필수적이라는 점이 강조됩니다.

추가 감시 심사의 필요성
EU 규정 2023/607에 따르면, 기존 MDD 인증이 전환 기간 동안 유효성을 유지하려면 인증기관(Notified Body)이 해당 기기에 대해 지속적으로 감시 활동을 수행해야 합니다. 이는 기존 인증이 단순히 만료 기한에 따라 소멸되는 것이 아니라, 제조업체가 인증기관과 긴밀히 협력하여 규제 준수 상태를 지속적으로 입증해야 함을 의미합니다.

MDD 인증을 유지 중인 제조업체는 이에 대한 유효성을 유지하기 위해 추가적인 감시 심사를 받아야 합니다. 이는 규제 당국의 요구를 충족하는 데 필수적이며, 제품의 시장 접근성을 보장하기 위한 중요한 단계입니다.

계약 수정 및 절차 업데이트
이러한 감시 심사를 위해 기존 계약에 부속서를 추가하고, 새롭게 제시된 심사 비용과 절차에 대한 제안을 검토해야 합니다. 이는 제조업체가 규제 요건에 대한 명확한 이해와 더불어, 인증기관과의 협력을 통해 규제 리스크를 최소화할 수 있도록 설계되었습니다.

제조업체를 위한 조언
제조업체는 다음과 같은 사항을 적극적으로 고려해야 합니다:
1. 감시 심사 일정 준수: 새로운 심사가 지연될 경우 인증 유효성에 영향을 미칠 수 있으므로, 사전 준비와 일정 관리가 중요합니다.
2. 규제 변화에 대한 민첩한 대응: MDR로의 전환이 완료되는 시점에 대비하여 내부 시스템과 프로세스를 점검하고, 인증기관의 요구사항에 선제적으로 대응해야 합니다.
3. 파트너십 강화: 인증기관과의 긴밀한 협조를 통해 인증 연장을 위한 서류 준비와 심사 대응을 철저히 수행해야 합니다.

의료기기의 안전성 평가는 환자의 건강과 안전을 보호하기 위한 필수적인 과정입니다. 특히, 인체와 접촉하는 의료기기는 그 사용 목적, 접촉 부위, 접촉 시간, 그리고 사용 환경에 따라 다양한 생물학적 안전성 시험을 요구받습니다. 이러한 시험은 국제 표준 ISO 10993 시리즈를 기반으로 수행되며, 규제 기관의 요구를 충족해야 합니다. 생물학적 안전성 평가와 관련한 주요 요소를 검토하고, 실무적 관점에서 중요하게 고려해야 할 사항들을 살펴보겠습니다.

1. 시험 항목 선정의 중요성
의료기기의 생물학적 안전성 시험은 제품의 특성과 용도에 따라 달라질 수 있습니다. 예를 들어, 혈액과 직접 접촉하는 제품은 혈액적합성 시험(혈소판 활성화, 응고 시험 등)이 필수적입니다. 또한, 사용 기간이 24시간 이상인 경우에는 만성 독성 시험이나 감작성 시험과 같은 장기적인 생물학적 안전성을 평가해야 합니다. 시험 항목을 올바르게 선택하기 위해 전문가와의 사전 논의는 매우 중요하며, 이는 시험 비용의 최적화와 규제 승인의 효율성을 높이는 데 기여합니다.

2. 시험 조건의 설정
시험 조건은 기기의 특성과 사용 환경을 반영해야 합니다. 예를 들어, 제품이 멸균 상태로 제공되지 않는 경우, 오토클레이브, 자외선 살균, 또는 70% 이소프로필 알코올 침지 등의 멸균 방법을 선택해야 합니다. 이때 제품이 물리적 또는 화학적으로 손상되지 않는 조건을 확인해야 합니다. 또한, 폴리머 재질의 제품인 경우 일반적인 염수 및 오일 기반의 추출법과 유기 용매 기반의 추출법 중 적합한 방법을 선택해야 합니다.

3. 국제 표준 및 규제 요구사항 준수
ISO 10993 시리즈는 전 세계적으로 생물학적 안전성 시험에 대한 주요 표준으로 인정받고 있습니다. 일본의 MHLW 승인, 유럽 CE 마킹, 미국 FDA 인증 등 각 국가의 규제 기관은 ISO 10993 표준을 참조하지만, 세부적인 요구사항은 상이할 수 있습니다. 따라서 제품이 목표로 하는 시장의 규제 요구사항을 철저히 분석하고 이에 맞는 시험을 설계해야 합니다.

4. 실무적 고려사항
생물학적 안전성 평가 과정에서 제품의 물리적 특성(두께, 표면적, 치수 등)과 시험 준비 방식(샘플 분쇄 가능 여부, 추출 온도 및 시간 등)은 시험 결과에 큰 영향을 미칩니다. 예를 들어, 샘플이 선택된 추출 조건에서 분해되거나 용출 물질이 발생할 경우, 해당 성분의 생물학적 안전성을 추가로 평가해야 합니다. 또한, 혈액적합성 시험과 같은 특수 시험에서는 기계적 유발 요인까지 고려하여 시험 조건을 설정해야 합니다.

5. 시험 결과 활용과 추가 조치
시험 결과는 규제 승인뿐 아니라 제품 개발 및 개선에도 중요한 데이터를 제공합니다. 만약 특정 시험에서 문제점이 발견된다면, 이를 기반으로 제품 설계 변경, 재료 선택 조정, 제조 공정 개선 등의 후속 조치를 취할 수 있습니다. 특히, 장기적인 관점에서 제품의 안정성과 효과성을 지속적으로 검토하는 것은 중요한 과제입니다.

의료기기의 발전은 인체 내에 직접적으로 삽입되는 이식형 의료기기(implantable device)를 통해 새로운 의료적 가능성을 열어가고 있습니다. 그러나 이러한 기기는 환자의 생명과 건강에 직접적인 영향을 미치기 때문에, 그 정의와 규제는 매우 엄격히 다루어집니다. EU MDR과 ISO 10993-1:2018은 이러한 기기의 정의를 명확히 하여 규제적 기준을 설정하고 있습니다.

EU MDR(European Union Medical Device Regulation)은 "이식 가능한 의료기기"를 임상적 개입을 통해 완전히 인체 내로 삽입되거나, 상피 표면 또는 안구 표면을 대체하는 기기로 정의합니다. 여기에는 절차 이후 최소 30일 이상 인체 내부에 머무르도록 설계된 기기도 포함됩니다.

반면, ISO 10993-1:2018은 삽입 기간에 대한 구체적 언급 없이, 완전히 인체 내로 삽입되거나 상피 또는 안구 표면을 대체할 목적으로 설계된 의료기기를 "이식체(implant)"로 정의합니다.

이 두 정의는 의료기기의 설계, 승인, 제조에 있어 중요한 가이드라인을 제공합니다. 특히 EU MDR은 "30일 이상 인체에 부분적으로 삽입되는 기기"를 명시적으로 포함함으로써, 규제의 포괄적 적용을 확대하고 있습니다. 이는 잠재적 위험성이 더 높을 수 있는 장기 삽입형 의료기기에 대해 엄격한 관리가 필요하다는 점을 반영합니다.

한편, ISO 10993-1은 생체 적합성 평가의 국제 표준으로, 이식형 의료기기의 안전성을 과학적으로 검증하는 데 중점을 둡니다. 여기에는 재료의 독성, 조직 반응, 장기적 안정성 평가가 포함되며, 정의 자체는 보다 범용적이고 기술적 관점에 중점을 두고 있습니다.

이식형 의료기기의 정의와 규제 기준은 의료기기의 안전성과 효과성을 보장하기 위한 핵심 요소입니다. 제조업체는 이 기준을 준수하여 설계 단계부터 위험을 최소화하고, 사용자의 안전을 최우선으로 고려해야 합니다. 특히, 기기의 삽입 목적과 사용 기간에 따른 규제 요구 사항을 명확히 이해하고 적용하는 것이 중요합니다.

체외진단기기(IVD, In Vitro Diagnostic Device)는 의료기기 중에서도 특수한 위치를 차지합니다. 이는 직접적으로 환자의 신체와 접촉하지 않지만, 최종적으로 진단과 치료 결정에 중대한 영향을 미친다는 점에서 독특한 위해성 평가 방식을 요구합니다. 특히, IVD의 위해성 평가는 P1과 P2로 구분하여 다단계로 접근하는 것이 일반적입니다. 이러한 방식은 일반 의료기기와 비교할 때 IVD가 가지는 특수성을 고려한 결과입니다.

IVD에서 P1과 P2로 구분하는 이유
IVD는 의료진이 질병을 진단하거나 환자의 상태를 평가하는 데 필수적인 데이터를 제공합니다. 그러나 IVD의 결과가 오류를 포함할 경우, 이 오류가 최종적으로 환자에게 미치는 영향은 여러 단계의 과정을 통해 결정됩니다. 이를 체계적으로 분석하기 위해 P1과 P2를 구분하는 것이 필요합니다.

P1: IVD 결과 오류 발생 확률
P1은 IVD 장치 자체에서 오류가 발생할 가능성을 평가합니다. 예를 들어, 검체의 처리 과정에서의 오염, 기기의 오작동, 분석 소프트웨어의 오류 등이 이에 해당합니다. 이 확률은 기기의 설계 품질, 사용 조건, 환경적 요인 등에 따라 달라집니다.

P2: 결과 오류가 위해로 이어질 확률
P2는 P1에서 발생한 오류가 환자에게 실제로 위해를 초래할 가능성을 평가합니다. 이는 여러 복합적인 요인에 따라 결정됩니다. 예를 들어:
- 의료진이 IVD의 결과를 어떻게 해석하는지
-  오류가 다른 임상적 징후나 진단 결과에 의해 상쇄되는지
-  오류가 잘못된 진단이나 부적절한 치료로 이어지는지
이처럼, P2는 결과 해석과 치료 결정 과정에서 오류가 환자에게 미치는 영향을 평가하는 단계입니다.

IVD에서 P1과 P2 구분의 필요성
IVD의 위해성은 단순히 "기기가 오류를 발생시켰는가?"라는 문제를 넘어서 "오류가 환자에게 어떤 영향을 미쳤는가?"를 포함해야 합니다. 이는 IVD가 진단 과정의 일부로 작동하기 때문에, 단일한 오류가 반드시 환자의 위해로 이어지지 않을 수도 있음을 반영합니다.

예를 들어, 혈당 측정 기기의 오류가 있다고 하더라도 의료진이 환자의 임상적 상태를 고려하여 추가 검사를 시행하거나, 다른 진단 지표와 교차 확인을 한다면, 오류로 인한 최종적 위해는 최소화될 수 있습니다. 반대로, 기초적인 임상검사 결과 오류가 정확히 확인되지 않고 그대로 활용된다면, 환자는 오진과 부적절한 치료로 인해 심각한 위해를 입을 수 있습니다.

의료기기에서 소프트웨어(SaMD, Software as a Medical Device)는 점점 더 중요한 역할을 하고 있습니다. 이에 따라 소프트웨어로 인해 발생할 수 있는 위해상황과 그 확률을 평가하는 문제는 규제와 안전성 관리에서 핵심적인 쟁점으로 자리 잡고 있습니다. 그러나 소프트웨어 고장의 특수성은 전통적인 위해성 평가 방법과는 다른 접근을 요구합니다.

소프트웨어는 물리적 부품과 달리 노화가 없으며, 특정 조건이 만족되면 동일한 오류가 무한히 재현될 수 있다는 점에서 독특합니다. 이 때문에 소프트웨어 고장의 확률은 종종 "0 또는 100%"로 간주됩니다. 즉, 특정 이벤트가 발생할 경우 오류는 반드시 일어나지만, 그 오류가 실제 위해상황으로 이어질 가능성은 별도로 평가되어야 합니다.

소프트웨어 고장의 위해성 평가 접근법
전통적으로 소프트웨어 고장은 최악의 상황을 가정하여 확률을 1로 간주했습니다. 이는 소프트웨어 고장의 불확실성을 보수적으로 반영한 결과입니다. 하지만 최근에는 위해 가능성을 더 세분화하는 경향이 나타나고 있습니다. 이를 위해 P1, P2와 같은 단계적 접근이 활용됩니다.

P1: 소프트웨어의 오류가 발생할 확률입니다. SaMD의 경우, 소프트웨어의 특성상 이 확률은 100%로 설정되는 경우가 많습니다.
P2: P1의 상황이 발생했을 때 실제로 위해상황이 초래될 확률입니다. 이는 소프트웨어 오류와 연관된 물리적 환경, 사용자 행동, 시스템 설계 등의 복합적인 요인에 따라 달라집니다.

예를 들어, 소프트웨어의 오류가 발생하더라도 사용자 인터페이스에서 경고 메시지가 제공되어 사용자 조치로 위해를 방지할 수 있다면 P2는 낮아질 수 있습니다. 이는 위해 발생 가능성을 다양한 요인의 곱으로 평가해야 함을 시사합니다.

SaMD 위해성 평가의 핵심 고려사항
SaMD의 위해성 평가는 단순히 오류의 존재 여부를 확인하는 것을 넘어, 오류가 실제로 위해로 이어질 수 있는 다양한 상황을 종합적으로 분석해야 합니다. 이를 위해 다음과 같은 접근이 필요합니다.
1. 사용 조건 분석: 소프트웨어 오류가 어떤 사용 환경에서 발생할 가능성이 있는지 평가합니다.
2. 위해 완화 메커니즘 검토: 설계 상의 경고, 알림, 자동화된 조치 등이 위해를 얼마나 줄일 수 있는지 분석합니다.
3. 위해상황의 심각성 평가: 위해가 발생했을 때 환자나 사용자에게 미칠 수 있는 영향을 정량적으로 평가합니다.

의료기기의 안전성과 성능을 평가하는 과정에서 소프트웨어의 역할은 날로 중요해지고 있습니다. 특히, 위해 상황을 초래할 수 있는 소프트웨어의 고장을 다루는 방식은 의료기기 규제에서 핵심적인 논의 대상입니다. 하지만 소프트웨어 고장 확률을 정량적으로 산정하는 것은 기술적으로나 실무적으로 많은 한계를 가지고 있습니다. 이에 따라 규제와 위험 관리에서 소프트웨어 고장을 다루는 적절한 접근 방식을 검토하는 것은 필수적입니다.

소프트웨어 고장 확률을 정량적으로 평가하는 것은 어려운 이유가 있습니다. 

첫째, 소프트웨어는 물리적 고장이 아닌 설계 결함에서 기인한 오류가 대부분으로, 통계적으로 반복 가능한 물리적 고장과는 본질적으로 다릅니다.

둘째, 소프트웨어가 포함된 복합 시스템의 위해 상황은 수많은 조건과 상호작용을 포함하며, 이로 인해 고장 확률을 정확히 계산하기 어렵습니다.

이러한 맥락에서 규제 및 위험 관리는 최악의 시나리오를 가정하는 접근법을 채택합니다. 소프트웨어 고장 확률을 1로 설정하는 것은 보수적인 접근법으로, 위해 상황을 초래할 수 있는 모든 가능성을 포괄적으로 검토하게 만듭니다. 이는 최악의 경우를 기반으로 설계 및 검증을 수행함으로써, 안전성과 신뢰성을 극대화하는 데 기여합니다.

다만, 소프트웨어를 제외한 잔여 이벤트들의 확률을 산정할 수 있는 경우에는 이를 활용하여 보다 구체적인 위해 상황 확률을 평가할 수 있습니다. 이는 규제기관이 요구하는 위해 평가의 체계적 접근을 준수하면서도, 지나치게 보수적인 접근으로 인한 과잉 설계를 방지하는 데 도움을 줄 수 있습니다.

의료기기 허가 과정에서 생물학적안전성 시험자료는 중요한 역할을 합니다. 특히 국내외 규제 요구사항을 충족시키기 위해 시험성적서가 작성된 시험기관의 신뢰성과 적합성이 중요한 고려 요소가 됩니다. 최근 중국의 Wuxi AppTec와 같은 시험기관에서의 생물학적안전성 시험자료 활용 가능성에 대한 논의가 많은 관심을 받고 있습니다. 

먼저, Wuxi AppTec는 GLP(우수실험실관리기준)를 준수하는 기관으로, GLP Certificate를 보유하고 있습니다. 이는 국제적 규제 기준에 따라 시험이 수행되고 있음을 나타내는 중요한 인증입니다. 특히, OECD GLP 인증은 국내 의료기기 심사기관에서도 시험자료를 인정받는 데 중요한 기준으로 작용합니다. 따라서, 해당 시험기관이 OECD GLP 기준을 준수하고 있다는 점이 시험자료 활용 가능성을 높이는 요소로 작용할 수 있습니다.

그러나 시험성적서 내 명시된 준거 기준(statement)에 대한 확인이 필요합니다. 시험성적서의 중간 페이지에서 "OECD GLP에 따른다"는 문구가 명확히 기재되어 있어야 합니다. 반대로, "FDA 21 CFR Part 58에 따른다"는 문구가 포함될 경우, 이는 OECD GLP와 직접적으로 동일한 기준을 준수하지 않았음을 의미할 수 있으므로 국내 허가 과정에서 문제가 될 가능성이 있습니다. 따라서, 시험기관과의 협의 과정에서 성적서 작성 시 명시할 기준에 대해 명확히 요구하는 것이 중요합니다.

국내 의료기기 규제 심사기관에서는 OECD GLP 인증을 받은 시험자료를 인정해주는 경우가 많지만, 중국 시험기관이라는 특수성으로 인해 시험결과의 신뢰성에 대한 의구심이 제기될 수도 있습니다. 이를 방지하기 위해, 성적서 상의 모든 관련 문구가 규제 요구사항에 부합하도록 철저히 검토해야 하며, 필요 시 추가 확인이나 보완 자료를 요청하는 것이 바람직합니다.

체외진단의료기기(IVD)는 환자의 건강 상태를 진단하거나 치료 방침을 결정하는 데 중요한 역할을 합니다. 이러한 제품들은 적정한 환경에서 보관 및 관리되어야 정확성과 안정성을 유지할 수 있습니다. 특히 냉장 또는 고온 보관 조건은 제품의 품질에 큰 영향을 미치므로, 시험과 관리 과정에서 세심한 주의가 필요합니다.

냉장 및 냉동 보관
체외진단의료기기를 냉장(2~8°C)이나 냉동(-20°C 이하) 조건에서 보관하는 경우, 보관 장비는 온도 변동이 최소화될 수 있도록 설계된 장비를 사용하는 것이 중요합니다. 예를 들어 냉장고나 냉동고 내부 온도를 일정하게 유지하기 위해 정기적으로 장비를 점검하고, 온도 기록지를 작성하는 것이 필수적입니다. 특히 3등급 이상의 의료기기인 경우, 하루 최소 1회 이상 온도 기록을 유지해야 하며, 데이터로거를 사용해 자동으로 기록한다면 더 높은 신뢰성을 확보할 수 있습니다.

고온 시험 및 가속 노화시험
체외진단의료기기의 장기 안정성을 예측하기 위해 고온 조건에서 가속 노화시험을 진행하는 경우, 인큐베이터와 같은 장비를 활용합니다. 시험은 제품의 표준 보관 온도를 초과하는 설정(예: 30°C, 40°C 등)에서 일정 기간 동안 진행되며, 이를 통해 제품의 품질 변화 및 사용 기한을 평가합니다. 시험 중 온도 편차는 시험 결과의 신뢰성에 영향을 미칠 수 있으므로, 인큐베이터의 정기 점검과 기록 관리가 필요합니다.

온도 관리 기록의 중요성
의료기기 규제 요건에 따라 온도 기록은 체계적이고 일관되게 관리되어야 합니다. 담당자가 직접 측정하여 기록지를 작성하는 것도 허용되지만, 데이터로거를 사용하는 것이 기록의 정확성과 실효성을 높이는 데 도움이 됩니다. 특히 데이터로거는 실시간으로 온도 변화를 기록하고 경고 기능을 제공하므로, 예상치 못한 온도 변화로 인한 품질 저하를 사전에 방지할 수 있습니다.

체외진단의료기기의 임상적 성능시험은 제품의 안정성과 유효성을 검증하기 위해 필수적인 절차입니다.

1. 용어와 규정의 통일성
체외진단의료기기 임상적 성능시험 계획서는 관련 법령에 따라 작성해야 합니다. 특히 용어의 일관성이 중요합니다.이는 체외진단의료기기법과 임상적 성능시험 관련 규정에 따라 용어가 명확히 정의되어 있기 때문입니다.

2. 다기관 시험 계획의 명확성
다기관에서 수행되는 경우, 모든 참여 기관이 관련 법적 요구를 충족하는 임상적 성능시험기관으로 지정받았는지 확인해야 합니다. 또한, 프로토콜에서 시험기관을 특정하지 않고 "임상적 성능시험기관"으로 일반화하여 기술하는 것이 필요합니다. 이는 참여 기관 변경 시 유연성을 확보하는 데 도움이 됩니다.

3. 임상적 성능시험 설계
임상적 성능시험의 목적과 설계는 명확히 정의되어야 하며, Study Flow Chart를 활용하여 단계별 시험 과정을 도식화하는 것이 효과적입니다. 대상자 선정 및 제외 기준은 과학적 근거를 바탕으로 설정하고, 예상되는 탈락률을 고려하여 대상자 수를 산정해야 합니다.

4. 검체 관리와 데이터 신뢰성
검체 수집 및 관리 절차는 구체적이고 체계적으로 작성되어야 합니다. 예를 들어, 검체 수집 시 금식 여부나 수집 후 보관 조건을 명확히 기술하고, 이동 및 보관 시 온도 관리를 위한 기준을 마련해야 합니다. 이는 검체 오염이나 데이터 신뢰성 저하를 방지하기 위함입니다.

5. 유효성 및 안전성 평가
시험의 주요 평가 항목(Endpoint)에 대한 정의와 통계 분석 방법은 명확하고 구체적으로 기술되어야 합니다. FAS(Full Analysis Set) 및 PP(Per Protocol Set)와 같은 분석군을 정의하고, 통계적 검증 방법과 신뢰수준을 명시하는 것이 중요합니다.

6. 이상사례 관리
이상사례 및 중대한 이상사례(SAE)의 정의와 보고 방법을 계획서에 포함해야 합니다. 이상사례 발생 시 보고 절차와 대처 방안을 상세히 기술하며, 시험 대상자 보호를 위한 추가적인 조치를 마련해야 합니다.

7. 참고문헌과 배경 자료
임상적 성능시험 계획서에는 시험 설계와 관련된 최신 참고문헌을 포함하여 계획의 과학적 타당성을 입증해야 합니다. 이를 통해 IRB 및 규제 당국의 심의 과정에서 신뢰성을 높일 수 있습니다.